《武汉工程大学学报》  2008年01期 7-09   出版日期：2008-01-30   ISSN:1674-2869   CN:42-1779/TQ

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替硝唑在水溶液中溶解度的实验测定及关联



0引言替硝唑（Tinidazole，TNZ）是美国Pfizer公司在1969年开发的第二代5硝基咪唑类抗生素，它对大多数厌氧菌具有较强抗菌活性，抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭状菌属、消化球菌、消化链球菌、韦荣球菌属及加得纳菌［1］，比甲硝唑具有更高的体内活性［2］．有关替硝唑的合成工艺、降解行为、药理作用和临床应用等方面的研究可参考相关文献［1~4］．在许多制剂的应用研究中，急需替硝唑溶解度的精确数据，但国内外文献对替硝唑的溶解度数据仅有粗略报道，且文献报道的数据差异较大，如Caplar等报道TNZ在纯水中的溶解度为617 mg/mL［5］；CA网络版收录了利用软件ACD/Labs V814所计算出的TNZ溶解度为19 mg/mL，且不随纯水pH值的变化而变化；参考文献［6］中提到TNZ常温下的饱和质量浓度为44 mg/mL，在温度为80～90℃的注射用水中，其溶解度大于8 mg/mL，当温度降低至10～15℃时，其溶解度低于4 mg/mL．本研究采用HPLC测定了替硝唑在不同温度下在液体制剂的三种常用溶剂(纯水，5％葡萄糖溶液和09％氯化钠溶液)中的溶解度，并对溶解度与相关物理性质的关联进行了探讨，得到替硝唑在这三种溶剂体系中溶解度的经验公式．
1实验部分
1.1仪器、原料与试剂AB204N分析天平，上海梅特勒公司；DIONEX高效液相色谱仪(附UV170紫外检测器，CHROMLETEON 6色谱工作站)，美国DIONEX公司；Hanbon C18色谱柱(46 mm×150 mm×5 μm)，江苏汉邦科技有限公司；SZ93自动双重纯水蒸馏器，上海亚荣生化仪器厂；SK1200H超声波清洗器，上海科导超声仪器有限公司；SHAB恒温振荡器，金坛市恒丰仪器厂.替硝唑对照品（中国药品生物检定所，批号100336200402）；替硝唑原料（自制，批号20060408，含量大于999％）；甲醇、氯化钠、磷酸二氢钾、葡萄糖、盐酸、氢氧化钠和磷酸均为分析纯试剂；超纯水，自制．
1.2分析方法HPLC分析条件：流动相，甲醇与磷酸二氢钾（005 mol/L，用磷酸调节pH值至35）体积比为20∶80；检测波长 310 nm；流速 10 mL/min；进样量 20 μL；理论塔板数不低于2 000．检测方法为标准对照法．
1.3实验方法测定溶解度的常用方法有平衡法和合成法［7］，其中，平衡法是将被测物系在某一温度下搅拌一定时间，静置，分析上层清液的组成，即为该温度下溶质的溶解度；合成法是将激光透射原理与化工中溶解度测定方法相结合，通过观察物系中固相的消失来确定溶解度．平衡法测定出的物质的溶解度数据，是指物质溶解达到真实溶解平衡的数据，因此只要选择高灵敏度的分析仪器（如HPLC），就可以得到可靠的溶解度数据，并且该法对达到溶解平衡的速度没有限制，对溶解速度快和慢的固液体系均适用．合成法对测定达到溶解平衡较快的物系有独特的优点．采用平衡法测定替硝唑的溶解度：先在超声波促溶下配成TNZ过饱和溶液，然后在可控的温度下放置至平衡，再取上层清液用045 μm的滤头过滤，最后从滤液中取样进行分析．实验过程中体系达到平衡的时间由以下方法确定：固定温度和溶剂组成，每隔一段时间测定一次液相组成，以分析结果不再变化的时间作为体系达到平衡的时间．
2结果与讨论
2.1TNZ的溶解度
2.1.1平衡时间的确定以纯水为溶剂，25℃时不同时间下测得的TNZ的溶解如表1所示．
表1TNZ的溶解度与时间的关系
Table 1Relationship between solubility of tinidazole and time时间t /h溶解度ρ / g·L-1126831247012367152487201607230727225由表1可知：体系在60 h后液相组成不再变化，即可认为是TNZ在该温度下的溶解度，因此，平衡时间为60 h．实验中为确保溶解平衡的建立，恒温60 h后方可进行取样分析，由于替硝唑的浓度过高，有可能超过HPLC的测定范围，所以将滤液在容量瓶中稀释100倍，取稀释后的溶液进行分析．取三次结果的平均值，即可计算出替硝唑在该温度下该体系中的溶解度．
第1期邹莹，等：替硝唑在水溶液中溶解度的实验测定及关联
武汉工程大学学报第30卷
2.1.2TNZ的溶解度不同温度下测定的替硝唑在3种溶解体系（纯水、5％葡萄糖溶液和09％氯化钠溶液）中的溶解度如表2所示．
表2不同温度下替硝唑在3种溶解体系中的溶解度
Table 2Solubility of tinidazole in 3 solvents under different temperature温度
T /K溶解度ρ /g·L-1纯水5％葡萄糖溶液09％氯化钠溶液27815390136573365288155011484851012981572306110693030815104551084710264318151546316184150812.2溶解度数据的关联对于测得的溶解度数据，分别采用理想溶液模型和经验方程两种方法进行关联．
2.2.1理想溶液模型［8，9］根据固液相平衡的热力学原理，固体溶解度（用溶质摩尔分数x表示）随温度T的变化关系可表示为
lnx=HmR(1Tm-1T)（1）
式（1）中：Hm是熔化热；T是熔点；R是气体常数．Prausnitz等曾指出，在远离临界区域的有限温度范围内真实溶液中的组分的活度系数对温度的依赖是微弱的．据此，在一定温度和溶解度范围内，x与热力学温度T间的简化方程见式（2）．
lnx=A+BT（2）
式（2）中：A、B为方程参数．进一步将溶解度ρ转换为x，按上式相互关联，以纯水溶解体系为例，其结果如图1所示．关联得到A，B值，如表3所示，计算得到的替硝唑在水中的溶解度(摩尔分数)及误差如表4所示．
图1lnx和1/T的线性关系
Fig.1The linearity between lnx and 1/T2.2.2经验方程严国兵［10］等用方程（3）对水飞蓟素水体系的溶解度进行关联，得到了较好的结果．本文据此采用方程（3）对TNZ的溶解度进行关联．
x=A+BT+CT2（3）
式（3）中：x代表替硝唑的溶解度(摩尔分数)，T为绝对温度．实验结果见图2．经验参数A，B，C的值见表3．计算得到的替硝唑在各溶解体系中的溶解度(摩尔分数)及误差如表4所示．
图2x和T的关系
Fig.2Relationship between x and T表3关联方程参数
Table 3Parameters of correlation equations溶解度模型溶解体系经验参数ABC相关系数r2理想溶液模型纯水
5％葡萄糖溶液
09％氯化钠溶液6840 4
7636 7
7446 2-3 0770
-3 3248
-3 27000987 3
0963 0
0996 4经验方程纯水
5％葡萄糖溶液
09％氯化钠溶液1944 8
2674 2
1652 6〖〗- 1400 7×10-2
- 1901 4×10-2
- 1205 1×10-22542 7×10-5
3399 3×10-5
2214 8×10-50999 4
0994 5
0997 4表4不同温度下替硝唑的溶解度x(摩尔分数)实验值和计算值及相对误差
Table 4Experimental value，calculated value and relative error of the solubility of TNZ under different temperature体系温度T/K实验值
x/10-2mol·L-1计算值理想溶液模型x/10-2mol·L-1相对误差/%经验方程x/10-2mol·L-1相对误差/%纯水27815
28815
29815
30815
318151577 7
2026 6
2924 0
4228 3
6253 71467 0
2153 5
3081 0
4306 7
5894 6-7018 4
6262 1
5368 4
1853 3
-5743 31597 4
1989 8
2890 6
4300 0
6217 91251 7
-1818 8
-1143 8
1694 4
-0572 7平均误差/%5249 11296 35％葡萄糖溶液27815
28815
29815
30815
318151479 0
1960 7
2471 1
4386 9
6545 31334 6
2020 7
2975 62
4273 0
5998 2-9766 1
3059 8
0415 7
-2595 6
-8359 71540 7
1776 9
2693 0
4289 0
6564 84168 9
-9373 4
8980 5
-2232 1
0296 9平均误差/%9939 45010 409％氯化钠溶液27815
28815
29815
30815
318151360 9
2063 0
2802 7
4151 1
6099 21343 2
2019 8
2955 4
4218 9
5889 2〖〗-1304 4
-2092 3
5449 0
1632 8
-3444 31414 8
1906 2
2840 6
4217 9
6038 23959 5
-7600 3
1351 1
1609 7
-1000 7平均误差/%2784 63104 33结语 a. 常压和27815～31815 K下，替硝唑在纯水，5％葡萄糖溶液和09％氯化钠溶液中的溶解度均随温度的增加而增大．b. 对于纯水体系和09％氯化钠溶液体系，实验数据用理想溶液模型关联，较满意地表征了实验结果，表明这两种体系可以近似为理想溶液．由于5％葡萄糖溶液体系和09％氯化钠溶液体系涉及到葡萄糖及氯化钠对替硝唑溶解度的影响，所以笔者也用经验方程进行了关联，给出了方程参数．综合来看，经验方程误差较小．