《武汉工程大学学报》 2008年04期
31-32
出版日期：2008-04-30
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
盐酸利托君合成新工艺
0引言盐酸利托君（Ritodrine Hydrochloride），化学名为对羟基α1［(对羟苯乙基)氨基］乙基苄醇盐酸盐，又名盐酸羟苄羟麻黄碱，为β拟交感神经药，属于肾上腺素β2受体激动剂［1］ .主要作用于子宫肌层，通过与子宫平滑肌细胞膜上β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP浓度升高，降低细胞内游离钙的浓度，使子宫平滑肌松弛，减少子宫的活动而延长妊娠期，预防妊娠20周后的早产［2］ .任进知等［3］报道的合成方法，是以苯甲醚和丙酰氯为原料，经付克反应制备对甲氧基苯丙酮，随后通过溴化反应得到2溴1对甲氧基苯丙酮，与对甲氧基苯乙胺反应后，脱二甲氧基和硼氢化钾还原合成利托君.该反应路线相对较长，总收率为28.6%.而本文参照文献［4~ 5］的合成工艺路线，设计了一条以对羟基苯丙酮为原料，溴化得到2溴对羟基苯丙酮（2），再与对羟基苯乙胺（酪胺）缩合成盐得到1（4羟基苯基）2［2（4羟基苯基) 乙胺基］丙1酮盐酸盐（3），用Pd/C催化加氢还原得到目标产物盐酸利托君（1）的新工艺路线.合成路线如图1所示.HOCCH2CH3OBr2HOCOCHCH3BrHOCH2CH2NH2K2CO3/DMF2HClHOCOCHNHCH2CH2CH3OH·HClH2PdC3HOCHOHCHNHCH2CH2CH3OH·HCl1图1盐酸利托君的合成路线
Fig.1Synthesis of ritodrine hydrochlovide1实验部分1.1实验仪器和试剂Nicolet公司Impact420型傅立叶变换红外光谱仪；天津RY1型熔点仪，温度计未经校正；Finnigan TSQ7000质谱仪；PerkinElmer 204B元素分析仪；水为二次蒸馏水；对羟基苯丙酮和酪胺为美国ACROS公司购买，其他试剂均为分析纯.
1.2合成部分
1.2.12溴对羟基苯丙酮（2）的制备在100 mL三口瓶中加入40 mL冰乙酸，5.0 g（33 mmol）对羟基苯丙酮，室温搅拌下，缓慢滴入5.3 g（33 mmol）溴素，滴毕维持搅拌0.5 h，减压蒸出乙酸，残余物用乙醇/水重结晶，得浅黄色固体6.5 g，即为中间体2.收率851%，熔点 97~100 ℃，FABMS (M+) 229.
1.2.21（4羟基苯基）2［2（4羟基苯基) 乙胺基］丙1酮盐酸盐（3）的制备氮气保护下，向100 mL三口瓶中依次加入20.0 g无水碳酸钾，50 mL DMF，0.2 g CuCl，7.0 g（30 mmol）中间体2，4.1 g（30 mmol）酪胺，70 ℃剧烈搅拌8 h，过滤，滤液减压至干.加入15 mL 95%乙醇溶解，活性炭脱色，过滤.滤液用盐酸调pH为3，冷却结晶、过滤、干燥，得白色固体5.2 g，即为中间体3.收率53.0%，元素分析（C17H20NO3Cl）计算值（%）：C 64.45，H 6.22，N 4.35，实测值（%）：C 64.35，H 6.30，N 4.32；FABMS (M+) 322.
1.2.3盐酸利托君（1）的制备将15 g（47 mmol）中间体3加入1 L高压釜中，加500 mL无水乙醇，0.8 g 5％Pd/C，通氮气置换空气后，加氢压至196 kPa反应，控制温度40~50 ℃，期间需多次加氢，直到不吸氢为止.反应溶液过滤，Pd/C催化剂回收套用.滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇－异丙醚重结晶，得白色固体13.0 g，即为盐酸利托君.收率86.2%，熔点193~196 ℃；IR（KBr，cm-1）：3360（-OH），2820，2564（-N+H2），1 622（C=C），1186（C-O）；元素分析（C17H22NO3Cl）计算值（%）：C 63.06，H 6.80，N 4.33，实测值（%）：C 63.10，H 6.90，N 4.28；FABMS (M+) 324.第4期王凯，等：盐酸利托君合成新工艺
武汉工程大学学报第30卷
2结果与讨论溴化反应中，以对羟基苯丙酮为原料，直接溴化得到2溴代对羟基苯丙酮，避免羟基的保护和脱保护反应，缩短合成路线，减少操作环节，获得了较好的结果，收率达到85.1%.缩合反应中，采用氮气保护，可以防止酚羟基的氧化等副反应的发生.同时，将K2CO3固体碾磨成一定目数的粉末和增加搅拌速率，都有利于反应收率的提高.还原反应中，采用钯炭催化加氢的方法，相对采用KBH4作为还原剂的方法而言，后处理简单，产品质量好，催化剂又可采用乙醇洗涤，回收使用，降低成本经济.此外，在进行催化加氢前，必须对反应体系进行氮气置换，否则会产生安全隐患.3结语本文的盐酸利托君新工艺总收率为38.9%，省去酚羟基的保护和脱保护步骤，反应步骤短，生产操作简单，原料便宜易得，产品成本相对较低，收率和质量也获得较好的结果，能较好的满足工业化大生产要求，具有一定的应用前景.