《武汉工程大学学报》 2010年12期
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出版日期：2010-12-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究
0引言阿托伐他汀（atorvastatin）是一种新型的3羟基3甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂,具有能同时降低血清胆固醇和甘油三酯,降酯作用高于其他HMGCoA还原酶抑制剂,副作用小等优点［1］.国内调血脂药市场仍以辛伐他汀为主,然而,阿托伐他汀因其适应症更广、耐受性和安全性更好已经引起国内各制药企业的广泛关注,学术界也对其生产工艺特别是重要中间体的合成展开了多方面的研究［2］.阿托伐他汀一般用其钙盐,其钙盐的结构式如下:4（4氟苯基）2（2甲基丙酰基）4氧代N,β二苯基丁酰胺（1）是合成阿托伐他汀钙重要的中间体.文献报道1的合成有两种方法:一种是用苯乙酸为原料经过酰氯化,傅克反应,溴代,再与异丁酰乙酰苯胺在乙醇钠作用下合成［3］.另一种是由异丁酰乙酰苯胺与苯甲醛缩合,得到α,β不饱和酮衍生物,然后在碱性条件下,以噻唑衍生物为催化剂,与对氟苯甲醛发生Stetter 反应,制得目标化合物1［4］.文献［5］用氰基负离子代替噻唑衍生物,用哌啶代替β氨丙酸来合成目标化合物1,但没有报道具体收率.第一条路线虽然原料易得,但是乙醇钠要求无水操作,反应条件苛刻,而且在发生傅克反应时会产生异构体,副产物很多.针对上述问题,本文参考第二条合成路线,以异丁酰乙酸甲酯为起始原料,先使之与苯胺反应,生成4甲基3氧代N苯基戊酰胺,该反应参照文献［6］的方法,不加乙二胺.然后与苯甲醛反应合成4甲基3氧N苯2（苯亚甲基）戊酰胺,最后在三乙胺存在下,以噻唑鎓离子为催化剂,与对氟苯甲醛缩合制得目标化合物,各步反应收率高.合成路线如下:1实验部分1.1试剂和仪器异丁酰乙酸甲酯为工业品,质量分数98%,其他试剂均为市售化学纯.熔点用毛细管法测定,核磁共振氢谱用BRUKER ARX 300 型核磁共振仪测定,CDCl3为溶剂, TMS为内标.1.24甲基3氧代N苯基戊酰胺的制备在N2气保护下将24 g（0.17 mol）异丁酰乙酸甲酯,19 g（0.2 mol）苯胺,110 mL二甲苯混合,油浴升温至140~150 ℃,蒸出甲醇,回流反应约3 h,TLC检测至原料反应完全（展开剂:石油醚与乙酸乙酯体积比151）,反应液冷却至室温,加入20 mL稀盐酸,搅拌,过滤,用水洗涤,减压浓缩除去二甲苯,干燥,得类白色固体27.6 g,m.p. 45~48 ℃,与文献值46.5~48.8 ℃［7］接近,收率79%.通过核磁共振氢谱确定了产物的结构,核磁共振氢谱数据如下: 1HNMR(CDCL3/TMS),δ:1.15(m,6H),2.71(m,1H),3.6(s,2H),7.12~7.55(m,5H),9.23(δ,1H)1.34甲基3氧N苯2（苯亚甲基）戊酰胺的制备在N2气保护下将20.5 g(0.1 mol)4甲基3氧代N苯基戊酰胺,100 mL环己烷,油浴加热至回流分水（约70~85 ℃）,至无水分出,约6~8 h,降温至40 ℃,加入0.9 g β丙氨酸,1.7 g冰醋酸,11.6 g苯甲醛,升温至回流分水（约75~80 ℃）,回流分水至TLC检测至原料反应完全（约24 h）(展开剂:石油醚和乙酸乙酯体积比为51).降温至常温,过滤,加入90 mL环己烷,90 mL水,分层,取有机层水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩除去环己烷,得白色固体21.0 g,m.p.140~151 ℃,文献值143.7~154.4 ℃［7］,收率71%,核磁共振氢谱数据如下:1HNMR(CDCL3/TMS),1.02~1.20(d,6H),2.60~3.35(m,1H),7.13~7.61(m,11H), 9.06(δ,1H)第12期饶历,等:阿托伐他汀钙中间体的合成工艺研究
武汉工程大学学报第32卷
1.4催化剂溴化噻唑的制备500 mL四口瓶中加入14.3 g（0.1 mol）4甲基5羟乙基噻唑,50 mL乙腈,10.9 g（0.1 mol）溴乙烷,加热升温至回流,至TLC检测至原料反应完全（约24 h）（展开剂:乙醇和丙酮体积比31为展开剂）,减压浓缩除去乙腈至干,加入30 mL异丙醇重结晶,过滤,干燥,得白色固体19.1 g,收率为75%.
1.54（4氟苯基）2（2甲基丙酰基）4氧代N,β二苯基丁酰胺（1）的制备将50 mL异丙醇,5.1 g（0.002 mol）溴化噻唑催化剂,混合搅拌,氮气保护下加入17.6 g(0.06 mol)4甲基3氧N苯2（苯亚甲基）戊酰胺,10 mL三乙胺,8.7 g（0.07 mol）对氟苯甲醛,升温至80~85 ℃,保温至有晶体析出,加入60 mL异丙醇重结晶,过滤,真空烘料,得固体19.5 g,m.p. 204~206 ℃(文献［7］m.p. 206.8~207.6 ℃,收率78%,核磁共振氢谱数据如下:1HNMR(CDCl3/TMS)δ:1.16 (m,3H),1.23(d,3H),2.99(m,1H),4.52(d,1H)5.35(d,1H),7.02~7.30(m,11H),7.98(m,2H) 2结果与讨论a. 在制备4甲基3氧代N苯基戊酰胺的反应中,先形成高能量的两性中间体,羰基氧带部分负电,氮带部分负电,电子在分子内部重新分配,再消去醇,得到酰胺.反应速度的决定步骤可以决定于加成阶段或脱醇阶段.酸性催化剂能增强羰基的极性,自然增强了从亲核试剂方面吸引电子的能力,故酸可以提高加成的速度.但是酸性催化剂会与苯胺成盐,采用二甲苯作为溶剂,使回流温度提高到140~150 ℃,反应速度提高,不加酸催化剂就可以获得较高的收率,产率可达到79%.b. 制备化合物（1）的反应是Stetter反应,此反应中起催化作用的实际是噻唑鎓离子.噻唑可以在中性或碱性溶液中通过C2H的交换,形成噻唑鎓离子;用三乙胺作缚酸剂,卤化噻唑很容易形成噻唑鎓离子.显然,卤化噻唑更易形成噻唑鎓离子,故合成了卤化噻唑作为Setettr反应催化剂.3结语 以异丁酰乙酸甲酯为起始原料,经四步反应合成了阿托伐他汀钙重要的中间体4（4氟苯基）2（2甲基丙酰基）4氧代N,β二苯基丁酰胺.合成过程操作简单,后处理方便,易于工业生产,反应收率较高.