《武汉工程大学学报》 2011年05期
12-14
出版日期：2011-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
苯并噁唑酮类衍生物的合成
0引言苯并噁唑酮（benzoxazolone）类化合物作为植物次生代谢物的一种活性物质，在植物自我防御中起到重要的作用［1］.研究表明，苯并噁唑酮类化合物与亲核试剂的反应是其生理效应的重要机制，如它的亲电中心与鸟嘌呤C8原子反应可引起致突变的作用［2］.它也能与氨基酸衍生物反应，进行蛋白质修饰，这可能是苯并噁唑酮化合物具杀虫、抗真菌和细菌等活性的机制之一［3］. 以此作为新农药开发的先导化合物加以研究［4］，发现一些化合物具有杀菌、除草和杀虫活性，以及植物生长调节和昆虫拒食作用.在农药方面，噁唑禾草灵(fenoxaprop)［5］，噁唑酰草胺(metamifop)［6］，伏杀硫磷(phosalone)等是已经商品化的农药品种.在医药方面，苯并噁唑酮类衍生物具有止痛抗炎、抗菌、骨骼肌松弛等作用，另有报道对抗病毒、抗HIV也有良好效果［7］.5氯2苯并噁唑酮（商品名氯唑沙宗）就是已上市的良好的肌肉松弛药. 本研究依据活性基团拼接原理，通过mannich反应将芳香胺引入苯并噁唑酮分子中，合成了一系列苯并噁唑酮类的衍生物.下一步工作将对目标化合物进行杀虫或杀菌活性测试，以期发现具有杀虫或杀菌作用的农药化合物.本实验以2氨基4氯苯酚(1)为原料，经过与脲环合反应生产5氯2苯并噁唑酮(2)，在噁唑酮环3位引入胺甲基，合成了6个苯并噁唑酮类的衍生物，合成路线如图1所示.所有目标化合物均通过熔点确认、1H NMR和MS表征.图1苯并噁唑酮类衍生物的合成路线
Fig.1The synthetic routes of benzoxazolone derivatives
注：Ar =phenyl(5a), 2chlorophenyl(5b), 3chlorophenyl(5c), 4chlorophenyl(5d), 3methylphenyl(5e),
4methylphenyl(5f).反应条件：（a）urea；（b）HCHO；(c)SOCl2；(d) anilin；(e)HCHO, anilin.1实验部分1.1 仪器与试剂Varian MercuryVx 400型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，TMS为内标或DMSO为溶剂，TMS为内标）；LTQ XL液质联用仪；Vario ELⅢ元素分析仪.RY1型熔点仪(温度未校正).所用试剂均为分析纯.1.25氯2苯并噁唑酮的合成(2) ［8］在冰浴下，向装有2氨基4氯苯酚(1)2.86 g (0.02 mol)的三口瓶中缓慢加入质量分数为30%盐酸(5 mL)，保持温度10 ℃以下，得到红棕色糊状物.搅拌下加入尿素3.6 g(0.06 mol)和适量蒸馏水，缓慢加热至回流2 h，并分批加入质量分数30%盐酸保持pH 7左右.冷却，加入水50 g煮沸1 h，冷却过滤，烘干得浅灰色粗品.用质量分数70%乙醇重结晶，得淡黄色纯品3 g，收率91%.熔点189~191 ℃（文献［8］：191~193 ℃）. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ, 7.10~7.13(3H,m), 874(1H,s)1.33(羟甲基)5氯苯并噁唑酮的合成(3) ［9］ 将质量分数37%甲醛溶液（5 mL）加入悬浮有化合物2 1.7 g(0.01 mol)的热水(10 mL)中，回流反应4 h，冷却过滤，得黄色固体,乙醇水重结晶,得纯品0.19 g,收率95%.熔点：149~151 ℃(文献［11］:138~143 ℃). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ, 7.14~7.19(3H,m), 5.35~5.37(2H,d),3.343.38(1H,t).1.43（氯甲基）5氯苯并噁唑酮的合成(4) ［10］将化合物3 0.40 g(2 mmol)加入50 mL三口烧瓶中，用二氯甲烷(20 mL)和DMF(1 mL)溶解.冰浴下滴加用二氯甲烷(5 mL)稀释的SOCl2(022 mL)溶液.滴加完毕后，回流3 h.反应液用NaOH溶液中和至中性，将二氯甲烷层减压回收溶剂，得浅黄色固体，乙醇重结晶，得纯品0.4 g，收率92%,熔点：138~140 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ, 7.15~7.20(3H,m), 5.63(2H,s)1.53((N苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5a)［11］将化合物2(0.68 g,4 mmol)加入到25 mL单口瓶中，用乙醇(10 mL)溶解，再加入质量分数37%甲醛溶液(0.6 mL,8 mmol)，搅拌下加入苯胺(0372 g,4 mmol)，室温反应48 h.反应混合物加入水(60 mL)，过滤，固体用乙醇丙酮重结晶,得纯品079 g，收率72%，熔点：176~178 ℃(文献［11］：174~175 ℃).1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ, 4.68(1H,s),5.30(2H,d)，6.81~682(3H,m)，7.05~7.12(3H,m),7.22~7.25(3H,m)；MS(ESI):274(M+)；Anal.calcd for C14H11ClN2O2: C 61.21, H 4.04, N 10.20;found C 61.36,H 4.18,N 10.23.
1.6用相同的投料比，用同样方法合成其它(5b5f)3((N2氯苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5b)：淡黄色晶体0.79 g，收率64%.熔点：120~122 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ,531(1H,s),5.38(2H,s) 6.73~6.77(1H,m)，709~7.10(3H,m),7.17~7.25(3H,m) MS(ESI):308(M+). Anal.calcd for C14H10Cl2N2O2: C 5439, H 3.26, N 9.06;found C 5442,H 3.40,N 9.053((N3氯苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5c)：淡黄色晶体0.86 g，收率70%，熔点：179~181 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.73 (1H,s), 5.28(2H,s), 6.72~6.83(3H,m)，7.10~715(4H,m). MS(ESI):308(M+). Anal.calcd for C14H10Cl2N2O2: C 54.39, H 326, N 9.06;found C 54.29,H 3.34,N 9.093((N4氯苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5d)：淡黄色晶体0.65 g，收率53%，熔点：159~161 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 471 (1H,s), 5.27(2H,s), 6.76~6.78(2H,m)，7.07~7.17(5H,m). MS(ESI):308(M+). Anal.calcd for C14H10Cl2N2O2: C 54.39, H 326, N 9.06;found C 54.17,H 3.31,N 9.073((N3甲基苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5e)：淡黄色晶体0.806 g，收率70%，熔点：155~157 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.63 (1H,t), 5.28(2H,s), 6.64~6.65(3H,m)，7.04~7.12(4H,m). MS(ESI):288(M+). Anal.calcd for C15H13ClN2O2: C 62.40, H 4.54, N 970;found C 62.42,H 4.58,N 9.7183((N4甲基苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5f)：淡黄色晶体0.75 g，收率65%，熔点：160~162 ℃. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 456 (1H,t), 5.27(2H,d), 6.73~6.75(2H,d)，7.01~7.10(5H,m). MS(ESI):288(M+). Anal.calcd for C15H13ClN2O2: C 62.40, H 4.54, N 970;found C 62.46,H 4.59,N 9.718.第5期冯磊，等：苯并噁唑酮类衍生物的合成
武汉工程大学学报第33卷
2结果与讨论本研究以2氨基4氯苯酚(1)为起始原料，合成了6个苯并噁唑酮类衍生物，其中5个未见文献报道.目标化合物均经元素分析、质谱和核磁共振光谱确证了其结构.本研究通过路线2以中间体3（氯甲基）5氯苯并噁唑酮(4)和苯胺经SN2反应合成化合物3((N苯基）甲基）5氯苯并噁唑酮(5a)时，考查了不同缚酸剂对反应的影响.反应结果如表1所示（5b5f反应结果相似，收率低）.结果表明，此反应收率很低，分析原因是不仅有一取代物和二取代物生成，而且(4)可能发生分解，导致反应副产物复杂，后处理麻烦.而通过路线1经mannich反应直接一步生成目标化合物(5a~5f)，反应步骤短，后处理容易重结晶即可，反应收率高于50%.表1缚酸剂对化合物5a反应收率的影响
Table 1Effect of deacid reagent on yeild of compound 5a
缚酸剂溶剂温度/℃时间/h收率K2CO3CH3COCH3回流49%KOHCH3COCH3回流4-Et3NCH3COCH3回流45%3结语 苯并噁唑酮类衍生物具有良好的生物活性，化合物2是已经商品化的骨骼肌肌肉松弛药.以此为先导化合物进行结构修饰和改造，希望能得到具有较高杀虫或杀菌活性的衍生物.本研究以2氨基4氯苯酚(1)为原料，和脲经关环生成2，在苯并噁唑酮环N原子上经Mannich反应引入氨甲基，合成了6个苯并噁唑酮类衍生物（5a~5f），其中有5个化合物（5b~5f）未见文献报道，并对目标进行了结构表征.