《武汉工程大学学报》 2010年05期
28-30
出版日期：2010-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
3，5二甲基4叔丁基2，6，7双环硫化磷酸酯的合成
我国是农业大国，农业是国民经济的基础，而农药则是农业稳定、丰产的有力保障之一.国内生产及使用的杀虫剂大多为仿制国外早期的品种，普遍具有毒性高、选择性差，残留时间长、对环境影响大等突出问题.绿色化学农药是目前植物保护的重要手段，随着新型、高效、广谱杀虫剂吡虫啉、锐劲特、溴虫腈等新型农药的成功开发以及分子生物学的研究进展，作用专一的新型靶点不断地被发现，为新型农药的设计和研究奠定了基础，其中γ–氨基丁酸（GABA)受体已日益引起农药学家和昆虫毒理学家的重视［12］.研究表明，双环硫化磷酸酯类化合物能与GABA受体结合［23］，具有较好的杀虫活性，但相关研究仅仅局限在3，4位的取代［46］，3，4，5位有三个取代基的双环磷酸酯未见文献报道.本课题组研究发现,当4位为叔丁基取代时，杀虫活性最好［4,7］.所以进而设计了4位为叔丁基取代,3，4，5位均有取代的双环硫化磷酸酯并对其合成方法进行了讨论，对双环硫化磷酸酯的进一步研究提供了思路.
1实验部分1.1仪器和试剂核磁分析用Bruker ARX300 核磁共振仪测定(TMS 为内标)；质谱分析用Bruker Esqure2000和Shimadzu GCMSQP5050A 质谱仪测定；薄层分析用薄层硅胶板检测(GF254，青岛海洋化工厂)；柱层析所用硅胶为H60(青岛海洋化工厂)；熔点测定用YR1型药物熔点测定仪(天津市分析仪器厂).实验所用试剂均为国产分析纯或化学纯试剂，部分溶剂在使用前进行了无水处理.测定熔点与沸点的温度计.
图1目标化合物的合成路线
Fig.1The synthetic routes of target compounds注：试剂与条件为（a）tBuOH,conc H2SO4,CH2Cl2,23 ℃,16 h;（b）Paraformaldehyde，K2CO3, DMSO;（c）NaBH4，tBuOH –MeOH;（d）PSCl3,Py,CH3CN.
1.2化合物的合成
1.2.13叔丁基2，4戊二酮［8］（2）将2，4戊二酮（40 g，0.4 mol）加入到盛有二氯甲烷（80 mL）的三口烧瓶中，冰盐浴条件下，缓慢滴加浓硫酸（42.6 mL，0.8 mol）并搅拌，控制滴加过程，使反应体系的温度保持在10 ℃以下，浓硫酸滴加完毕后，开始滴加叔丁醇（47.4 g，0.64 mol）,滴加完毕，室温反应16 h，将水（200 mL）缓慢加入反应液中，用石油醚（200 mL×5）萃取水相，合并有机相并用硫酸镁溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，过滤，滤液浓缩得粗产品，经减压蒸馏后，收集56~58 ℃ /667 Pa的馏分，得到的3叔丁基2，4戊二酮（22.5 g，36%）为浅黄色油状液体.MS(ESI) m/z 179（M+Na）;335（2M+Na）.1H NMR(CD3Cl，300MHz) δ 1.04（9H,s），2.18(6H,s), 3.62(1H,s).
1.2.23叔丁基3羟甲基2，4戊二酮［9］ （3）将3叔丁基2，4戊二酮（1）（12.48 ｇ，80 mmol），多聚甲醛（15 ｇ），碳酸钾（0.69 ｇ,5 mmol）和二甲基亚砜（120 mL）依次加入到250 mL的三口烧瓶中，油浴升温至80 ℃，反应12 h．冷至室温后，用300 mL水稀释反应体系，用氯仿（80 mL×６）萃取水相，合并有机相用水（100 mL×3）反洗，有机相再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经柱层析 ［V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) =6∶1］得到的3叔丁基3羟甲基2，4戊二酮为无色透明液体（5.71 g，38.4%）.MS(ESI) m/z 187(M+1)；209（M+Na）；395（2M+Na）.
1.2.33叔丁基3羟甲基2，4戊二醇［1011］（4）向盛有120 mL叔丁醇的三口烧瓶中依次加入3叔丁基3羟甲基2，4戊二酮（5 g，26.9 mmol），硼氢化钠（2.55 g，67.2 mol），油浴升温回流反应，在回流状态下缓慢滴加甲醇（10 mL），滴加时间控制在1 h左右，之后继续回流反应1 h，撤去油浴，自然冷却室温，加入水（120 mL）淬灭反应，减压蒸除大部分的叔丁醇和甲醇，水相用氯仿（40 mL×8）萃取，合并之后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，经柱层析［V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =20∶1］得白色固体（3.35 g，656%）.MS(ESI) m/z 213(M+Na)；403 (2M+Na).1H NMR (CD3OD，300MHz) δ 0.99 (3H,s), 1.02(3H,s）, 1.07 (9H,s), 3.62~3.78(3H,m)，423（2H，s），4.43~4.52(1H,dd), 517~5.23(1H,dd).
1.2.41硫代1磷杂3，5二甲基4叔丁基2，6，7三氧杂双环［2,2,2］辛烷［4,10］（5）在氮气保护下，向50 mL三口烧瓶中依次加入3叔丁基3羟甲基2，4戊二醇(1.2 g，6.32 mmol)，干燥的乙腈（50 mL）和吡啶（1.5 g，18.96 mmol），冰浴下，缓慢滴加用乙腈（5 mL）稀释的三氯硫磷（1.07 g，6.32 mmol）溶液，控制滴加过程中反应体系的温度不超过5 ℃，滴加结束后，撤去冰浴，室温下搅拌反应1 h.浓缩除溶剂，加入水（30 mL），用二氯甲烷（30 mL×２）萃取水相，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析［V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=6∶1］得白色固体（295 mg，18.7%）.MS(ESI) m/z 251(M+1)；1H NMR (CD3Cl，300MHz) δ 0.99~1.02(6H,dd), 1.07(9H,m)，4.24~4.31（2H，m），4.55~4.62(1H,m), 4.64~4.71(1H,m).第5期周巍，等：3，5二甲基4叔丁基2，6，7双环硫化磷酸酯的合成
武汉工程大学学报第32卷
2结果与讨论2.1乙酰丙酮的烷基化反应乙酰丙酮和丙二酸二乙酯均属于β二羰基化合物，但是乙酰丙酮的烯醇式更趋于稳定，烯醇式的含量为76.5%［12］，特别是在质子溶剂中烯醇式的含量更大，正是由于乙酰丙酮和丙二酸二乙酯在性质上存在着较大的差异，所以我们在第一步烷基化时不能采用传统的方法（通过醇钠或氢化钠等强碱来使其成为负碳离子），因为在强碱的作用下烷基化的产物均为O烃化的形式，而得不到αC烃化的产物.我们采用的方法是通过与醇在浓硫酸下进行脱水反应，取得了较好的效果.
2.2中间体三羟基化合物与PSCl3的环合反应此步环合反应的本质是酯化反应，三个羟基同时参与关环，属于多官能团反应，故此步反应产率较低，考虑到还会发生分子间的反应，所以反应时应适当控制反应液的浓度，从而减少分子间反应的发生几率.另外，反应时间的控制也较为重要，通过多次研究，发现随着反应时间的延长，产率会逐渐降低，控制反应时间在0.5~1 h之间，反应效果相对较好.此化合物的活性测试将在后续工作中进行,有望在生物活性上有所突破，从而为高效、安全杀虫剂的开发提供候选物.