《武汉工程大学学报》 2011年05期
22-24
出版日期：2011-05-31
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
2，5二氨基4，6二羟基嘧啶盐酸盐的合成
0引言嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质， 广泛存在于人体及生物体内，如核酸中最常见的5种含氮碱性组分中就有3种含嘧啶结构，即尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶.嘧啶类化合物因具有较强的生物活性而受到广泛关注［12］.嘧啶类化合物在除草、抗病毒、抗肿瘤等方面具有较好的生物活性，而2,5氨基4,6二羟基嘧啶盐酸盐 (2,5diamino4,6dihydroxyypyrimidine hydrochloride，1)是合成和设计嘧啶类化合物的关键中间体. 本实验在加料方式、原辅料变更、中间体3的后处理过程、还原反应条件和最终产品纯化处理过程上进行了相关的研究，使之更符合工业化的生产过程.1合成1.1仪器与试剂元素分析由VarioEL III元素分析仪完成；FAB质谱由Finnigan TSQ710质谱仪测定；熔点测定由天津RY1型熔点仪（温度计未经校正）；含量测定由Waters公司2695 Alliance型高效液相仪；pH值采用pH广泛试纸测定.所有试剂均为分析纯，未经进一步纯化.1.2制备过程 以丙二酸二乙酯和盐酸胍为起始原料，通过环合得到2氨基4，6二羟基嘧啶（3），经硝化制备2氨基4，6二羟基5亚硝基嘧啶（2）.再采用保险粉还原、HCl酸化得到2，5二氨基4，6二羟基嘧啶盐酸盐（1）.合成路线如下所示：1.2.12氨基4，6二羟基嘧啶（3）的制备将3.5 g（0.15 mol）的金属钠溶于80 mL的乙醇中，溶解后加入4.8 g（0.05 mol）盐酸胍，再加入8 g（0.05 mol）丙二酸二乙酯，回流反应2 h，减压至干，加入100 mL水，用乙酸调pH到6，有大量白色沉淀，过滤，滤饼用少量水洗涤，依次用乙醇，乙醚洗涤，得白色固体粉末5.7 g，收率90.0%. m.p.> 330 ℃(文献值［3］>330 ℃)，FABMS(m/z)：128 ［M］+.
1.2.22氨基4，6二羟基5亚硝基嘧啶（2）的制备［4］将11 g（0.087 mol） 化合物3溶于120 mL水中，然后依次加入120 mL乙醇和9 mL冰醋酸待其充分溶解后，分次加入亚硝酸钠的水溶液室温反应（6 g亚硝酸钠溶于20 mL水，每隔20 min加一次每次5 mL，最后一次加完后继续反应20 min）.抽滤，用水和乙醇充分洗涤滤饼，干燥，得到13.2 g粉红色粉末，收率97.8%.FABMS (m/z)：173 ［M］+.
1.2.32，5二氨基4，6二羟基嘧啶盐酸盐（1）的合成取6 g（0.038 mol）化合物2产品溶解在80 mL水中，升温至70 ℃，分次加入保险粉（每半小时加一次每次1 g，约加入10 g保险粉），待其变为亮黄色后停止加入，搅拌30 min.放入冰浴中降温，然后加入10 mL浓硫酸，搅拌，放入冰箱中静止过夜.过滤，并先后用冰水和冰乙醇反复洗涤滤饼，干燥，得到黄色固体，直接加入20 mL水中溶解，用2 mol/L氢氧化钠溶液调pH到7~8，过滤得紫红色固体，用少量冰水和冰乙醇洗涤滤饼，烘干得4.4 g固体，收率80.6%.取2 g溶于40 mL盐酸溶液中（6 mol/L）并加入0.2 g活性炭脱色，得到盐酸盐1.70 g，收率67.1%，含量9918%（HPLC）. m.p. >260 ℃. FABMS (m/z)：143 ［M］+. Anal. Calcd. for C4H7ClN4O2: C 26.90, H 3.95, N 31.37, Found: C 27.05，H 4.08，N 31.45. 第5期王凯,等:2，5二氨基4，6二羟基嘧啶盐酸盐的合成
武汉工程大学学报第33卷
2结果与讨论在中间体（3）的制备中，后处理主要是由于反应后的产物为2氨基4，6二羟基嘧啶的钠盐，该钠盐溶于水，酸化使得2 氨基4，6二羟基嘧啶析出.在pH调节时，本文采用乙酸替代文献［5］中的盐酸.pH对与收率的影响的单因素实验可知，当pH<6时，会出现中间体收率的严重下降（如图1），主要是由于产物与HCl形成盐酸盐溶解于水中，而使得固体沉淀变少.而采用乙酸调节pH，生成的醋酸钠可以与乙酸形成一个缓冲体系，能有效稳定pH调节过程.因此，这样可以避免在工业化操作过程中出现pH调过而导致收率的降低.图1pH值对收率的影响
Fig.1Relationship of the pH and yield在中间体（2）的制备中，利用羰基的alphaH活性较高的特点，将NO引入.亚硝酸钠的一次性加入，使得体系反应过于剧烈，副产物增加，从而导致收率下降.因此，亚硝基钠采用分次加入的方式，使得反应收率高达97.8%，取得较好的结果.在还原反应中，笔者采用Fe/HCl、Pd水合肼、NaBH3体系、保险粉进行合成研究.具体结果如表1所示.表1不同还原体系对于收率的影响
Table 1Results of the different reduction system against
the yield
还原体系类别反应温度/℃反应收率/%Fe/HCl7075.1Pd水合肼7086.1NaBH3/乙醇体系7015.1保险粉7080.6从表中可知，NaBH3体系对于硝基还原的能力远远低于通常的羰基还原.而Pd水合肼体系的反应收率是四种体系中最高的，达到86.1%.但是与保险粉相比，虽收率略高6%，但是金属钯价格昂贵，而水合肼毒性也较大.此外，对于硝基还原反应的Fe/HCl体系而言，存在部分反应物分解情况以及产物可能混于铁泥中，导致了还原收率的降低，同时，还原后的铁泥黏度较大且颗粒微小，给过滤操作增加了难度.因此，从经济角度和反应收率高低判断，选择保险粉更加符合工业化要求.同时，由于保险粉在一定温度和水的条件下容易分解，因此，采用分次加入的方法，能有效保证保险粉的还原能力. 随后，分离的粗品薄层层析发现，滞后于主产物后面的存在一个杂质点.采用活性炭脱色后，杂质点消失.因此，酸化过程中增加活性炭脱色能有效提高最终产物的质量，采用HPLC归一法测定，产物的含量达到99.2%，如图2所示.综上所述，本实验探讨了2，5二氨基4，6二羟基嘧啶盐酸盐及其中间体的后处理pH、还原体系选择、原料加料方式、操作过程等对于反应收率的影响，确定相关的技术参数和条件.使得最终的产品生产操作简单，降低原料成本，产品收率和质量都可获得满意的结果，能很好的满足工业化大生产要求.图22，5二氨基4，6二羟基嘧啶的HPLC图
Fig.2HPLC result of 2，5diamino4,6dihydroxy
pyrimidine