《武汉工程大学学报》 2011年11期
23-26
出版日期：2011-11-30
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
3氨基三氮唑5羧酸的合成工艺
0引言三氮唑核苷对多种RNA和DNA病毒有明显抑制作用，具有显著的抗毒活性，是一种效果良好的广谱抗病毒药物［1］，3氨基三氮唑5羧酸又称3氨基1H1，2，4三氮唑5羧酸［2］属于三氮唑类化合物，是一种用途广泛的有机化工中间体［3］.其在医药、染料、农药领域的应用愈加广泛［4］，需求量不断上升，它的甲酯硫酸盐是合成抗病毒药利巴韦林的重要中间体［5］，因此中间体3氨基三氮唑5羧酸［6］的合成具有重要意义.关于3氨基三氮唑5羧酸的合成方法的研究报道较少，何冰晶等［7］以氨基胍重碳酸盐，草酸为原料，采用微波技术合成，但工业化困难.也有采用水合肼在较高温度［8］下加入氰胺成盐后与草酸反应［9］，该方法易产生有毒气体，产率不高.工业上大多采用以氨基胍碳酸盐和草酸为原料的酰化、环合合成法.本研究针对工艺存在的问题，对酰化和环合反应条件进行了优化，工艺过程为：
1实验部分1.1仪器与试剂仪器：电动搅拌器(金坛市科兴仪器厂）；紫外可见分光光度计UV250(日本岛津公司）；WR52数字熔点仪；Nicolet5DX红外光谱仪(KBr压片）；FX90Q核磁共振仪(TMS作内标，CDCl3作溶剂)；HP5989A质谱仪(美国Agilent公司).试剂：水合肼(质量分数80%,分析纯)；石灰氮(含氮质量分数21%）(工业品，宁夏嘉峰化工有限公司）；硫酸(质量分数98%，分析纯）；二水草酸(质量分数99.5%，分析纯）；氢氧化钠(质量分数96%，分析纯）.1.2实验方法
1.2.1酰化物的制备在500 mL四口烧瓶中，加入自制氨基胍水溶液［10］和草酸，控制温度在35 ℃左右，搅拌30 min，待草酸完全溶解后，升温至98～100 ℃，保温反应4 h，保温前后检查pH值，然后降温至22 ℃，真空抽滤并洗涤至母液显中性，得白色的酰化产物20 g，酰化母液留存.
1.2.2环合物的制备在带有机械搅拌，回流冷凝管和温度计的250 mL四口烧瓶中，加入一定量的水，投入20 g酰化物，搅拌数分钟至均匀，加入一定量的NaOH溶液，控制pH值为10.5～11，升温至100 ℃，升温过程保持pH值为10.5～11，保温1 h后检查pH值，若pH<10.5,则补加NaOH溶液，延长保温时间至pH值为11.后降温到60 ℃，匀速滴加45％硫酸，直到pH值为2.0.冷却后抽滤得纯白色固体3氨基三氮唑5羧酸粗品，110 ℃干燥得16 g产品.
1.2.3含量分析取样品0.15 g(精确至0.000 2 g)置于三角烧瓶中，加入氢氧化钠标准溶液25.00 mL，加热促溶，静置40 min后滴加酚酞指示剂［11］，用0.1 mol/L的盐酸标准溶液进行滴定，红色褪去即为终点［12］，同时做空白试验.含量=(V空－V样)×C盐酸×0.128m×100%V为消耗盐酸的体积，mL；m为试样质量，g.两次平行测定结果之差不大于0.30%，取算术平均值为测定结果.2结果与讨论2.1酰化反应的影响因素根据实验室前期探索试验发现原料配比、母液套用次数、酰化反应温度和时间对反应的影响较大.采用正交实验法考察以上4个因素对产品收率的影响，选用L9(34）正交表对酰化反应的条件进行优化.正交试验因素见表1，结果与分析见表2.表1正交试验因素水平表
Table 1The factors and levels of orthogonal experiment序号A
n(氨基胍)n(草酸)B
母液套用次数C
酰化温度/℃D
酰化时间/h111.11964211.22985311.331006表2正交试验结果与分析
Table 2Results and analysis of orthogonal experiment序号ABCD收率/%1111141.342122253.213133356.624212358.175223158.216231249.767313263.218321374.909332160.09K150.3954.2455.3353.21-K255.3862.1157.1655.39-K366.0755.4959.3563.23-R15.687.874.1910.02-注：收率为目标产物的总收率.由表2知，在实验条件下，各因素对3氨基三氮唑5羧酸收率的影响大小为：A>D>B>C.A因素对实验有显著的影响，由酰化反应机理知，使用弱酸做酰化剂时，酰化反应为可逆反应，为使平衡向右移动，必须使用过量的酸，所以配料比必须小于1,实验中发现配料比在11.1与11.3之间时，收率呈现先上升后下降然后又上升的趋势，当再增加草酸的量即配料比小于11.3时，酰化反应收率急剧下降，故配料比为11.3时产率较高.D因素对反应有一定的影响，由于草酸是较弱的酰化剂，反应活性较低，并且可能混合物中的相互作用阻碍了反应的进行，故反应需要较长时间，实验表明酰化反应6 h可达到较好的效果.B因素即母液套用次数对实验也有影响，酰化反应收率随着套用母液次数的增多而增加，当配料比为11.3时，酰化反应收率随着套用母液次数的增加先下降后上升后再次下降，直至套用母液次数到达3趋于水平，故母液套用2次对实验最有利.C因素在选取的范围内对实验的影响不大，但实验中一定要保持温度在98~100 ℃之间，当温度过低或过高都不利于终产物的收率.综上所述，由极差分析结果可得较佳的酰化反应条件为A3B2C3D3,即n(氨基胍)n(草酸)=11.3，母液套用两次，酰化温度100 ℃，酰化时间6 h.在此条件下进行3次平行验证实验，3氨基三氮唑5羧酸的收率分别为76.4%，76.9%，77.1%，平均收率为76.8%.第11期梁吉连，等：3氨基三氮唑5羧酸的合成工艺
武汉工程大学学报第33卷
2.2环合反应的影响因素
2.2.1水用量的影响选择m(酰化物)m(水用量)为14,14.5，15,15.5,16考察环合反应中水用量对实验总收率的影响,结果见图1.由图1知，酰化物的水溶液与NaOH溶液和H2SO4溶液经两步反应生成环合物，水量的多少对环合反应收率有较大的影响.随着酰化产物与水量比的增加，收率随之增加，当m(酰化物)m(水)＝15时，收率达到最大，再增加水的用量，收率随之下降，原因是此反应是可逆反应，反应过程中有水生成，当水量过多或水作为质子性溶剂与亲核试剂形成氢键，都可能阻碍可逆反应的正向进行，故水用量为酰化产物的5倍时可得到较佳的效果.
图1水用量对收率的影响
Fig.1Effect of water consumption on the yield 2.2.2pH值的影响环合反应中pH值的控制有两个主要点，先用NaOH溶液与酰化物反应生成不溶于水的碱性环合物，再用硫酸酸化为溶于水的最终产物.通过对加碱后溶液的pH值和加酸后溶液的pH值做优化实验，获得环合反应收率随pH值的变化见图2.图2pH 值对收率的影响
Fig.2Effect of pH value on the yield 由图2知，在一定的碱性条件下，加酸后pH值为1.5的反应比pH值为2.0的收率要低，故选择滴加硫酸后的pH值为2.0；在滴加硫酸一定的情况下，随着加碱后pH值的升高，终产率先升高再减低，在pH值为10.5时产率最高.因为酰化物在碱性情况下才发生环合反应，此环合反应是分子内的亲电取代反应，当溶液的碱性过高可能使酰化物的反应选择性降低，对目标产物的生成不利；故环合反应中优选加碱后pH值为10.5，加酸后pH值为2.0.
2.2.3滴加硫酸的时间与温度的影响为了进一步考察环合反应条件对实验收率的影响，在以上最优的条件下考察滴加硫酸的快慢与滴加温度的影响，结果见图3.图3硫酸滴加温度与时间对收率的影响
Fig.3Effect of temperature and time of sulfuric acid was
dropped on the yield 由图3知，滴加硫酸的温度为60~70 ℃时，滴加硫酸速度在60 min时，收率最高.当快速滴加硫酸时，反应液很快结块导致实验失败，原因是局部硫酸过量来不及反应，生成了其它的聚合物；随着滴加硫酸速度的减慢，目标产率持续提高；达到60 min以后，收率趋于稳定，当反应进行到一定时间后，目标产物不再增加.因此，选择硫酸滴加温度为60 ℃,滴加时间60 min.2.3工艺比较利用市售氨基胍重碳酸盐和本次实验自制氨基胍水溶液合成的目标产物作了对比，结果见表3.表3不同工艺结果比较
Table 3Different process results comparisonn(氨基胍)n(草酸)m(酰化物)m(水量)pH值(加碱/加酸）收率/%氨基胍对照品11.2515.511(1.5）76.68自制氨基胍11.31510.5(2.0）76.8由表3结果可见，在自制氨基胍与氨基胍对照品得到的实验结果基本一样，在实际的应用中，利用自制的氨基胍更有利于节约资源.2.4产物表征产物3氨基三氮唑5羧酸的结构用IR，1H NMR和MS表征.IR(KBr压片,υ/cm-1)：1 687 cm-1处有中等程度吸收(C=N）；3 349 cm-1处有强吸收(—NH2）；2 789 cm-1处有强吸收(—COOH）.1HNMR(400 Hz,CDCl3)：化学位移9.7(S,1H,—COOH）；6.1(S,2H,—NH2）；7.6(S,1H,N—H）.MS(m/Z，%)：18(14.2）；28(30.4）；44(77.7）；57(36.6）；84(100.0）.3结语本研究探索了合成3氨基三氮唑5羧酸的工艺路线，经氨基胍水溶液的合成，再与草酸酰化，环合得到目标产物，总收率达76.8％,纯度达95.67%.对反应条件进行了适当优化，所得产品纯度较高，收率较好，具有操作简单，成本低廉，后处理安全等优点，具有潜在的工业化前景.参考文献：