《武汉工程大学学报》 2015年02期
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出版日期：2015-02-28
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
４－［（４－氯－２－嘧啶基）氨基］苯腈的合成
０ 引 言非核苷类ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂（ＮＮＲＴＩｓ）是ＨＩＶ－１高效抗逆转录病毒疗法中的重要组分之一，因其靶点明确、作用机制清楚、高效低毒、副作用小且可与其它药物协同作用等显著优点而备受关注［１］.在药物化学家已设计合成的多类ＮＮＲＴＩｓ［２－４］中，以二芳基嘧啶类ＨＩＶ－１逆转录酶抑制剂（ＤＡＰＹｓ）最具代表性［５－８］.４－［（４－氯－２－嘧啶基）氨基］苯腈（Ｉ，见图１）是多类ＤＡＰＹｓ及其活性类似物的重要中间体［６，９］.本研究以廉价易得的２－硫尿嘧啶为原料，参考Ｓｐｙｃｈａｌａ合成策略［１０］经甲基化反应得到中间体２－甲硫基－４－嘧啶酮（Ⅱ，见图１），Ⅱ与对氨基苯腈在无溶剂条件下发生亲核取代反应得到２－（对氰基苯胺基）嘧啶－４－酮（Ⅲ，见图１），Ⅲ在三氯氧磷同时作氯代试剂和溶剂的条件下发生氯代反应得到Ⅰ.图１ Ｉ的合成路线Ｆｉｇ．１ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ｏｆ Ｉ１ 实验部分１．１ 仪器与试剂 仪器：熔点使用ＳＧＷ Ｘ－１显微熔点仪测定，１Ｈ ＮＭＲ用Ｂｒｕｃｋｅｒ ＡＶ４００型核磁共振仪测定，ＴＭＳ 为内标，氘代二甲基亚砜（ＤＭＳＯ－ｄ６）为溶剂.试剂：原料２－硫脲嘧啶，购自徐州市人元化工有限公司；对氨基苯腈，购自金坛市百灵化学试剂厂；三氯氧磷，购自格雷西亚（成都）化学技术有限公司，规格为分析纯；其它试剂均购自国药集团上海化学试剂公司或武汉格奥化学技术有限公司，规格均为分析纯.１．２ 化合物的合成１．２．１ ２－甲硫基－４－嘧啶酮（Ⅱ）的合成 将２５．６３ ｇ（０．２０ ｍｏｌ）２－硫脲嘧啶和溶有８．４０ ｇ（０．２１ ｍｏｌ）氢氧化钠的水溶液（２００ ｍＬ）投入到５００ ｍＬ单口烧瓶中，开启搅拌，然后将反应混合物冷却至１０ ℃，用恒压滴液漏斗滴加３５．４９ ｇ（０．２５ ｍｏｌ）碘甲烷，３０ ｍｉｎ滴毕，然后用气球封住烧瓶口，于室温下继续搅拌１４ ｈ，薄层色谱（ＴＬＣ）显示原料消失，将反应液置于冰浴中冷却至５ ℃，过滤，滤饼用４５ ｍＬ冷水分三次洗涤，干燥得２３．７４ ｇ白色固体Ⅱ，收率８３．５％.熔点：２００．４～２００．９ ℃（文献［１１］值：２００～２０１ ℃）.１．２．２ ４－［（４－氧－１，４－二氢－２－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅲ）的合成 将２２．７５ ｇ（０．１６ ｍｏｌ）中间体Ⅱ和５６．７１ ｇ（０．４８ ｍｏｌ）对氰基苯胺投入到５００ mL单口烧瓶中，振摇使之混合后，缓慢升温１８０～１９０ ℃，保温１０ ｈ.反应液自然冷却，放置过夜后凝固成黄色固体，加入２００ ｍＬ乙腈并用超声仪粉碎固体，过滤，滤饼用乙腈和二氯甲烷交替洗涤至洗液中无法用ＴＬＣ检测出原料对氰基苯胺为止，烘干后得到２４．４１ ｇ浅黄色固体Ⅲ，粗品收率为７１．９％，全部投入下一步反应.１．２．３ ４－［（４－氯－２－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）的合成 将２４．４１ ｇ（０．１１５ ｍｏｌ）Ⅲ 和６０ ｍＬ 三氯氧磷投入１５０ ｍＬ单口烧瓶中，加热回流３０ ｍｉｎ后停止加热，于空气中自然冷却，然后将反应液于剧烈搅拌下缓慢倾入２５０ ｇ碎冰中，析出黄色固体，过滤，滤饼加入到１００ ｍＬ冷水中用稀氢氧化钠溶液调至ｐＨ＝７，过滤，滤饼干燥后加入到５０ ｍＬ乙腈中搅拌打浆２ ｈ，过滤，干燥，得１９．０２ ｇ浅黄色固体Ⅰ，粗品收率７１．７％.如要进一步纯化，可用柱层析（二氯甲烷为洗脱剂）分离得到纯度极高的白色固体Ⅰ １７．８５ ｇ， 纯品收率为６７．３％；三步反应总收率为４０．４％（以２－硫脲嘧啶计）.１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）： δ ７．０９（ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ， ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｈ５），７．７４（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ｂｅｎｚｅｎｅ Ｈ３，５），７．９０（ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ， ｂｅｎｚｅｎｅ Ｈ２，６），８．５１（ｄ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ， ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ Ｈ６），１０．５５（ｓ， １Ｈ， ＮＨ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，１００ ＭＨｚ）： δ １０３．３５， １１３．１３， １１８．７１， １１９．４３， １３３．１１， １４４．０４， １５９．１６， １６０．０８， １６０．１１.２ 结果与讨论２．１ 中间体Ⅱ的合成在中间体Ⅱ的合成过程中，考察了硫脲嘧啶∶碘甲烷∶氢氧化钠的摩尔比对反应收率的影响，如表１所示.由表１可发现，２－硫脲嘧啶：碘甲烷：氢氧化钠的摩尔比为１．００∶１．２５∶１．０５时反应收率最高（粗品收率达８３．５％），产品熔程窄（２００．４～２００．９ ℃），且与文献［１１］报道的熔点数据２００～２０１ ℃吻合.虽然该反应较容易实现，但碘甲烷的用量需过量０．２５ ｍｏｌ/L，一方面是因为市售的碘甲烷在使用前已有部分发生分解，另一方面碘甲烷与氢氧化钠水溶液在反应瓶中长时间共存时亦不可避免会有部分碘甲烷发生水解.溶液保持碱性对反应有利，但如果碱用量过大，对反应有两个不利影响：a、反应后需加酸调ｐＨ值，这会增加产品的含盐量；b、过多的碱会增加碘甲烷的水解量.实验发现，氢氧化钠用量为１．０５ ｍｏｌ/L较适宜.此外，在操作中用气球封住烧瓶口可以防止低沸点的碘甲烷逸出导致原料无法完全反应，同时又可避免塞紧瓶塞时可能导致的危险.表1 投料摩尔比对反应收率的影响Table 1 Effect of molar ratio on the yield２．２ 中间体Ⅲ的合成Ｓｐｙｃｈａｌａ合成策略［１０］中曾采用高沸点的溶剂二乙二醇单甲醚作为溶剂实现Ⅱ与取代苯胺间的反应.本研究中也曾采用乙二醇单甲醚作为溶剂试图降低对氨基苯腈的使用量，结果发现反应产物复杂，纯化操作繁琐.最终采用的是无溶剂反应策略，升温后两种固体原料会熔为一相；反应完后得到的固体于乙腈溶剂中用超声波粉碎，过滤并洗涤可以方便的除去绝大部分杂质，可以不经进一步纯化直接投入下一步反应.２．３ Ⅰ的合成曾试图以甲苯和四氯化碳为溶剂期望能减小三氯氧磷的用量,但未成功.氯代反应中三氯氧磷既是氯代试剂又是反应溶剂.反应后的溶液也可以先常温蒸馏回收大部分三氯氧磷再将剩余物加入到碎冰中得到产品，这样可以降低成本，大大减少废酸的产生.柱层析纯化得到的产品Ⅰ经１Ｈ ＮＭＲ（图２）和１３Ｃ ＮＭＲ（图３）表征，核磁数据与其结构完全一致；且除产品的特征峰和核磁溶剂峰外，核磁谱图上未出现任何其它杂质峰.Ｉ的１Ｈ ＮＭＲ和１３Ｃ ＮＭＲ数据未曾见文献报道.图２ Ⅰ的１Ｈ ＮＭＲ谱图Ｆｉｇ．２ Pｒｏｔｏｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ Ｉ图３ Ⅰ的１３Ｃ ＮＭＲ谱图Ｆｉｇ．３ Cａｒｂｏｎ－１３ ｎｕｃｌｅａｒ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ Ｉ３ 结 语原料硫脲嘧啶∶碘甲烷∶氢氧化钠的摩尔比为１．００∶１．２５∶１．０５，于室温下反应以８３．５％的收率制备得到２－甲硫基－４－嘧啶酮（Ⅱ）；Ⅱ与过量的对氨基苯腈于１８０～１９０ ℃下反应１０ ｈ以７１．９％的粗品收率得到４－［（４－氧－１，４－二氢－２－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅲ），Ⅲ不经纯化直接与三氯氧磷作用以７１．７％的粗品收率得到４－［（４－氯－２－嘧啶基）氨基］苯腈（Ⅰ）.Ｉ经柱层析纯化以６７．３％的收率（以Ⅲ计）得到纯品Ⅰ.三步反应总收率达到４０．４％.经１Ｈ ＮＭＲ和１３Ｃ ＮＭＲ表征，产品Ⅰ的核磁数据与其结构完全一致；且除产品的特征峰和核磁溶剂峰外，未出现任何其它杂质峰，可见产品纯度高.Ｉ的１Ｈ ＮＭＲ和１３Ｃ ＮＭＲ数据未曾见文献报道.致 谢感谢国家自然科学基金委和湖北省教育厅的资助！