《武汉工程大学学报》 2021年02期
139-142
出版日期：2021-04-30
ISSN:1674-2869
CN:42-1779/TQ
4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成
4-氨基-2-甲基-1-丁醇是一种重要的医药中间体，常作为手型体构建单元［1］。由于其分子两端带有氨基、羟基活泼基团，能进一步发生化学反应，引入氮原子或者其他基团。利用4-氨基-2-甲基-1-丁醇能够合成出多种多样具有影响生命体代谢的药物［2］，例如聚酮化合物discodermolide，可以阻止细胞周期的G2/M期来抑制细胞增殖，其作用类似于紫杉醇而且比紫杉醇的水溶性更好［3］；还有脂酰胺类化合物janthielamide A，在治疗脊髓损伤、慢性疼痛、中枢神经系统疾病（包括中风和癫痫）以及心血管和神经退行性疾病等方面具有不错的疗效［4］。有关它的合成已有许多报道，其难点在于如何简单，高效并安全地引入氮源。1974年Alewood等［5］以叠氮化物出发经过一步还原反应制备了目标产物，但是叠氮化物属于易爆物，操作过程中存在安全风险。1985年，Martens等［6］用卤代丁腈为原料，通过氰基还原法来合成目标产物，但该反应需要在严苛（高温强碱）条件下进行，不适用于量产。2004年Maruyoshi等［7］报道了使用Curtius重排的方法得到其氘代衍生物，但收率不到20%。针对现有合成方法收率较低、有安全隐患以及催化剂价格昂贵等诸多问题，本文以异丁烯醇和乙酰氯作为起始原料，通过酯化、氢甲酰化、还原胺化以及水解得到目标产物4-氨基-2-甲基-1-丁醇（见图1）。分别考察了氢甲酰化反应中膦配体/铑催化剂的摩尔比、温度和合成气（CO/H2）压力，还原胺化反应中兰尼镍/底物醛的质量比和H2压力对相应单步收率的影响，在最佳反应条件下，4-氨基-2-甲基-1-丁醇总收率为62%。该合成路线具有原料易得，条件温和，流程简便等诸多优点，具有明显的经济效益和实现工业化生产的前景。1 实验部分1.1 仪器与试剂仪器：HT-FC高压磁力搅拌反应釜（上海霍桐实验仪器有限公司）；PB203-N电子天平（Mettler Toledo国际贸易（上海）有限公司）；RE-52C旋转蒸发仪、SHZ-D（Ⅲ）循环水式真空泵、DF-101S恒温加热磁力搅拌器均为予华仪器有限公司生产；核磁共振波谱仪、7820A气相色谱仪均为Agilent科技（中国）有限公司生产。试剂：异丁烯醇、乙酰氯、乙醚、三乙胺、浓氨水（质量分数25%）、Rh（acac）（CO）2、兰尼镍均为国药集团化学试剂有限公司生产；6，6’，6’’-［（1，1’-联苯）-2，2’，6-三基三（亚甲基）］三苯并［d，f］［1，3，2］二氧杂膦（tribi）（武汉大学化学与分子科学学院张绪穆课题组提供）。1.2 4-氨基-2-甲基-1-丁醇的合成1.2.1 1-乙酰氧基-2-甲基-2-丙烯的制备 在1 L的三口烧瓶中，加入异丁烯醇（72 g，1 mol），三乙胺（缚酸剂，121 g，1.2 mol）和500 mL乙醚，冷至5 ℃以下，缓慢滴加使溶于50 mL乙醚的乙酰氯（94 g，1.2 mol）。滴加过程中控制内温低于5 ℃，滴加结束后在0~5 ℃下继续搅拌2 h。用气相色谱法跟踪确认原料异丁烯醇反应完全。过滤除去固体，滤饼用少量的乙醚洗涤，合并有机相，之后用水洗2次。用无水Na2SO4干燥有机相，蒸馏除去乙醚。减压蒸馏收集31~33 ℃馏分（10.132 5 kPa），得到澄清透明液体111.7 g，用气相色谱分析确认产物含量＞99%，收率为98%。1.2.2 4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛的制备 在高压反应釜中，加入1.2.1制备的1-乙酰氧基2-甲基-2-丙烯，在N2保护下边搅拌边加入tribi（167.6 mg，0.20 mmol）以及Rh（CO）2（acac）（12.9 mg，0.05 mmol），并密封高压釜，期间N2置换3次（每次0.3 MPa），后用合成气（CO/H2）置换3次（每次0.3 MPa）。升温至120 ℃，充入合成气压力至3 MPa，保持在该压力下反应4 h后结束，冷却。减压蒸馏收集81~83 ℃馏分（10.132 5 kPa），得到108.5 g澄清透明液体，用GC分析确认产物含量＞99%，收率88%。1H NMR （600 MHz， Chloroform-d） δ：9.79 （t， J=1.7 Hz， 1H），4.06~3.90 （m， 2H），2.58~2.44 （m， 2H），2.38~2.32 （m， 1H），2.07 （s， 3H），1.04 （d， J=6.8 Hz， 3H）。1.2.3 4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺的制备 将上述1.2.2中获得的4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛，213.9 g浓氨水（质量分数25％）和5.4 g兰尼镍，放入高压釜中，期间N2置换3次（每次0.3 MPa），后用H2置换3次（每次0.3 MPa）。充入H2压力至0.9 MPa，并且在80 ℃下反应8 h。产物混合物经过滤和蒸馏（除去溶剂）后得到液态混合物87.3 g。1.2.4 4-氨基-2-甲基-1-丁醇的制备 取出上述1.2.3中得到的液态混合物，过量的水，30 g NaOH装入1 L圆底烧瓶中，并在回流条件下搅拌10 h，反应结束后用乙酸乙酯萃取水相，并合并有机相，干燥后蒸馏除去乙酸乙酯。经酸化等后处理后进行减压蒸馏，收集71~73 ℃馏分（10.132 5 kPa），得到淡黄色透明液体61.1 g，通过核磁共振分析后确认为4-氨基-2-甲基-1-丁醇，收率为95％。1H NMR （600 MHz， Chloroform-d） δ：3.13~3.01 （m， 2H），3.00~2.57 （m，3H），2.55~2.31 （m， 2H），1.44~1.31 （m， 1H），1.24~1.03 （m， 2H），0.59 （dd， J = 6.9， 1.9 Hz， 3H）。2 结果与讨论2.1 膦配体/铑催化剂的摩尔比对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响控制其他反应条件：氢甲酰化反应的温度为120 ℃；氢甲酰化反应H2/CO总压为3 MPa，研究了氢甲酰化反应中膦配体/铑催化剂的摩尔比对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响，结果如图2（a）所示。从图2（a）中可以发现，当配体tribi和催化剂Rh（CO）2（acac）的摩尔比不断增大时，产物的收率呈先提高后趋于平稳的趋势，当两者摩尔比为4∶1时，收率最高，达88%。当膦配体/铑催化剂的摩尔比太低时，配体可能在与催化剂结合后脱落。膦配体/铑催化剂摩尔比的增加可能有利于反应中活性物种HRh（CO）（acac）的形成和稳定［8-9］。但因为Rh（CO）2（acac）的摩尔量不变，所以即使摩尔比达到4∶1后继续增大，产物的收率也未进一步提高。综合考虑，膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1时最优。2.2 温度对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响控制其他反应条件：膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1；氢甲酰化反应H2/CO的总压为3 MPa，研究了氢甲酰化反应中反应温度对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响，结果如图2（b）所示。由图2（b）可知，产物的收率随温度的提高呈先上升后下降的趋势。当氢甲酰化反应的温度为120 ℃时，收率最高，达88%。当温度较低时，可能达不到反应的活化能（CO插入），且反应速度慢；当温度达到120 ℃后进一步升高时，虽然反应速率增加，但因此可能导致底物的碳碳双键部分聚合，还可能会造成该步骤产物醛的自身缩合［10-11］，最终导致收率下降。综合考虑，氢甲酰化反应温度为120 ℃时最优。2.3 H2/CO总压对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响控制其他反应条件：膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1；氢甲酰化反应的温度为120 ℃，研究了氢甲酰化反应中H2/CO总压对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的影响，结果如图2（c）所示。从图2（c）可以看出，随着H2/CO压力的不断升高，产物的收率呈先上升后趋于平缓的趋势。当H2/CO压力为3 MPa时，收率最高，达88%。当合成气压力较低时，其与反应底物以及催化剂活性物种发生的有效碰撞可能不够剧烈，导致催化剂的转化频率较低，反应速率慢［12］。当合成气压力超过3 MPa后，可能因为底物和催化剂的用量不变，所以进一步增加合成气的压力不会使产物收率有明显提高。此外，过高压力的H2可能会使少部分产物醛发生还原。综合考虑，氢甲酰化反应H2/CO的总压为3 MPa时最优。[2 3 4 5 6n（tribi）/n（Rh（CO）2（acac））][90858075][Yield / %][9080706050][Yield / %][100 110 120 130 140t / ℃][90807060][Yield / %][1 2 3 4 5Pressure of H2/CO ][ b ][ a ][ c ]图2 影响4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛收率的因素：（a）膦配体/铑催化剂摩尔比，（b）反应温度，（c）H2/CO总压Fig. 2 Factors effecting yield of 4-acetoxy-3-methyl-1-butanal： （a） n（tribi）/n（Rh（CO）2（acac））， （b） temperature， （c） pressure of H2/CO 2.4 兰尼镍/底物醛的质量比对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影响控制其他反应条件：还原胺化反应H2压力为0.9 MPa，研究了氢甲酰化反应中兰尼镍/底物醛的质量比对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影响，结果如图3（a）所示。从图3（a）可知，伴随兰尼镍/底物醛的质量比的增加，产物的收率呈先增加后减少的趋势。当兰尼镍/底物醛的质量比为1∶20时，收率最高，达76%。催化剂含量较少时，可能由于底物不能充分接触催化剂，限制了催化反应的进程，所以催化反应速率随着催化剂量的增加而增加，产物的收率随之提高。当催化剂加入量过大时，其还原活性可能会随之升高，进而加快其他副反应的进程［13-14］，比如可能把正在进行胺化反应的底物醛直接还原成对应醇，导致催化反应的选择性降低，所以当兰尼镍/底物醛的质量比高于5%后，产物的收率会随着催化剂量的增加而逐渐降低。综合考虑，兰尼镍/底物醛的质量比为5%时最优。2.5 H2压力对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影响控制其他反应条件：兰尼镍/底物醛的质量比为5%，研究了还原胺化反应H2压力对4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的影响，结果如图3（b）所示。结合图3（b）分析，产物的收率随着还原胺化反应H2压力的不断升高呈先增加后减小的趋势。当H2压力为0.9 MPa时，收率最高，达76%。H2压力较低时，其与反应物胺化后的产物——亚胺的接触可能不够充分，还原亚胺的速率不够快。随着H2压力的增大，还原反应进行的越来越彻底。当H2压力增大到一定数值后，亚胺的还原已足够完全，但是底物醛可能也在逐渐还原（同样条件下被还原速率：碳氮双键＞碳氧双键）［15］，即催化选择性下降，所以H2压力达到0.9 MPa后并继续增加时，产物的收率开始逐渐下降。综合考虑，还原胺化反应H2压力为0.9 MPa时最优。[8075706560][Yield / %][1 3 5 7 9Mass ratio of Raney Ni/substrate /%][8075706560][Yield / %][0.5 0.7 0.9 1.1 1.3Pressure of H2 / MPa][ b ][ a ]图3 影响4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺收率的因素：（a）兰尼镍/底物醛的质量比，（b）H2压力Fig. 3 Factors effecting yield of 4-acetoxy-3-methyl-1-butylamine： （a） mass ratio of Raney Ni/substrate， （b） H2 pressure3 结 论本文报道了一种高效地从简单分子异丁烯醇出发经4步反应合成药物中间体4-氨基-2-甲基-1-丁醇的方法。以异丁烯醇为原料，第1步和乙酰氯反应得到1-乙酰氧基-2-甲基-2-丙烯，来实现原料中羟基的保护，该步收率为98%。第2步加入催化剂Rh（CO）2（acac）和配体tribi通过氢甲酰化反应制得4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁醛，其中膦配体/铑催化剂的摩尔比为4∶1，反应温度为120 ℃，合成气（CO/H2）压力为3 MPa，该步收率为88%。第3步加入兰尼镍和浓氨水通过胺化还原反应获得4-乙酰氧基-3-甲基-1-丁胺，其中兰尼镍/底物醛的质量比为5%，H2压力为0.9 MPa，该步收率为76%。最后一步加入强碱NaOH进行羟基的脱保护反应，后酸化并用乙酸乙酯萃取，该步收率为95%。制备出的最终产物4-氨基-2-甲基-1-丁醇的收率达到62%。该路线条件温和，操作简便，原料易得，为实现其工业化生产提供了理论依据并进行了实践探索。